商品内容：
（書籍絶版，ＣＤ-Ｒ版のみ）
◆医薬品開発における結晶形コントロールと最適選択！
◆トラブル回避のための晶析・結晶多形の最新技術！！
【結晶多形・結晶転移のメカニズム，設計と操作，装置分析と多形評価，安定性と安定試験，申請】
●発刊 200１年4月
【執筆者（敬称略）】
監 修：新開一朗
編著者：芦澤一英
執筆者：
早稲田大学名誉教授 豊倉賢
独立行政法人 産業技術総合研究所 後藤みどり
㈱分析科学研究所（研究本部：藤沢薬品工業㈱） 宮前彰
エーザイ㈱ 田部井智三／エーザイ㈱ 芦澤一英
【目 次】
はじめに 芦澤一英
第１章 序論 芦澤一英
第１節 結晶多形について
第２節 製造工程における結晶状態の変化
１．粉砕の影響
２．製剤中における薬物の結晶成長現象
３．錠剤中におけるテオフェリンの結晶成長現象
第３節 医薬品開発における多形の課題
１．医薬品開発における塩・結晶形の選定
第２章 結晶の基礎 豊倉 賢・芦澤一英
第１節 基礎的内容
１．結晶について
２．結晶および本書に関連する用語
３．結晶の分類・結晶構造
４．結晶化の原理
５．結晶化と結晶多形
６．結晶多形と溶解度
6.1 溶解度の測定
6.2 結晶多形の溶解度
6.3 結晶多形による溶解度の差異と溶解熱
6.4 回転ディスク法による溶解速度の測定
７．結晶多形転移
８・晶析の基礎
8.1 溶解中における溶質の挙動
8.2 溶解度と溶液中の粒子径
第２節 晶析製造 と結晶現象
１．結晶製造
２．過飽和溶液と結晶核発生現象
2.1 一次核化現象
2.2 ニ次核化現象
2.3 ニ次核発生のための種晶最小粒径
2.4 核化現象と待ち時間
2.5 真の核化速度と有効核化速度
３．工業装置内の結晶成長速度
４．晶析現象の総括
第３章 多形評価と各種分析装置
芦澤一英
第１節 熱分析
１．示差熱分析（DTA，diffrential thermal analysis）
1.1 示差熱分析（DTA，diffrential thermal analysis）
1.2 示差熱分析 （DTA，diffrential thermal analyzer）
２．示差走差熱量計（DSC，diffrential scanning colorimetry）
2.1 示差走差熱量計（DSC，diffrential scanning colorimetry）
2.2 熱量補償形DSC（power compensation ＤＳＣ）
2.3 熱流束形DSC（Heat flow DSC）
３．熱重量測定法（htermo gravimetry）
3.1 熱重量分析装置（TG，thermo-gravaimetric analyer）
3.2 示差熱天秤（TG-DTA）
第２節 Ｘ線回折
１．X線回析装置
２．装置の構成
３．粉末試料によるX線回析
3.1 粉末Ｘ線回析で何がわかるか
3.2 粉末Ｘ線回析法の原理
3.3 粉末試料に使用するＸ線回析装置について
3.4 粉末回析用試料
第３節 固体の少量試料による新規な物性評価法の事例
１．Ｘ線回析-熱分析同時測定について
1.1 Ｘ線回析-示差熱同時測定
1.2 Ｘ線回析-ＤＳＣ同時測定
1.3 Ｘ線回析-熱分析同時測定装置の特徴と用途
２．マイクロバランスを用いた自動水分吸着脱着装置について
2.1 水蒸気自動吸着測定装置
2.2 水蒸気自動吸着測定例
３．固体の少量試料による新規な物性評価法の事例のまとめ
第４章 結晶の分子状態評価
宮前 彰・芦澤一英
第１節 単結晶によるＸ線結晶解析
１．四軸型自動回析計
２．単位格子の決定
３．回析強度データの測定
４．測定上の注意
4.1 良質な単結晶の見分け方
4.2 試料結晶の外形と大きさ
4.3 試料の取りつけ
4.4 各種アッタッチメント
５．結晶構造解析
5.1 空間群の設計
5.2 位相決定
5.3 直説法
5.4 構造解析に必要な知識
5.5 最小ニ乗法と結果の評価
5.6 解析結果の整理と評価
第２節 単結晶による結晶構造解析の事例
１．ニルバジピンの解析例
1.1 ニルバジピンの化学構造
1.2 Ｘ線解析強度データの収集
1.3 結晶構造解析
1.4 結果
1.5 考察
２．セフチゾキム（ＣＺＸ）および塩酸セフチゾキム１水和物（ＣＺＸ－ＨＣＩ）の解析例
2.1 セフチゾキムの化学構造
2.2 Ｘ線解析強度データの収集
2.3 結晶構造解析
2.4 結果
2.5 考察
３．ＦＲ900359の解析例
3.1 セフチゾキムの化学構造
3.2 Ｘ線解析強度データの収集
3.3 結晶構造解析
3.4 結果
3.5 考察
４．Ｅ５１６６の解析例
4.1 Ｅ５１６６の化学構造
4.2 Ｘ線解析強度データの収集
4.3 結晶構造解析
4.4 結果
4.5 考察
第３節 スペクトル測定（ＩＲ、固体ＮＭＲなど）
１．赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル
1.1 ＩＲスペクトル原理
1.2 ＦＴ-ＩＲスペクトル原理
1.3 ＩＲスペクトルの使い方
1.4 ＩＲスペクトルで何がわかるか
1.5 ＩＲスペクトルの読み方
1.6 試料調整・測定法
２．固体高分解能ＮＭＲ測定
2.1 ＮＭＲの原理とケミカルシフト
2.2 測定装置
2.3 固体試料測定に必要なテクニック（積算効率の向上）
第５章 結晶多形現象Ⅰ
：脂肪酸の結晶多形とそのエネルギー的考察 後藤みどり
１．直鎖飽和脂肪酸の多形と構造
２．高級飽和脂肪酸の結晶構造
2.1 炭素鎖のＰａｃｋｉｎｇの違いが多形を引き起こす
2.2 パッキングがおなじでも多形が存在する鎖の末端面のずれが多形を決める
（tiltangle）
2.3 分子のconformathion
2.4 A型で起こるいろいろな多形
2.5 不純物を含む場合の多形
３．格子エネルギーの比較
3.1 ステアリン酸B,C,Eにおける格子エネルギーの比較
3.2 A型についての格子エネルギー
3.3 奇数酸の場合
４．結論
第６章 結晶多形現象Ⅱ
：医薬品開発において見出された結晶多形の
物理化学的研究 宮前 彰
第１節 抗潰瘍剤：FR110853の結晶多形
１．結晶多形の確認
２．X線結晶構造解析
３．結晶多形の転移現象に及ぼすメカノケミカル効果
４．結晶転移現象の速度論的解析
4.1 Ⅱ形からⅠ形結晶への転移を定量化するための検量線の作成
4.2 転移速度の測定
4.3 転移速度の速度論的解析
4.4 結晶転移の活性化エネルギー
第２節 抗アレルギー剤：FR62156の結晶多形
１．結晶多形の確認
２．固体NMR法による検討
第３節 抗アレルギー剤：FR58664の結晶多形
１．結晶転移の確認
２．X線結晶構想解析
３．ベンゼン含有結晶からのベンゼン脱離に関する速度論的解析
3.1 粉末X線回析の昇温測定による熱転移現象の確認
3.2 ベンゼン含有結晶からⅠ形結晶への相転移を定量化するための検量線の作成
3.3 転移速度の測定
3.4 転移現象の速度論的解析
3.5 ベンゼン含有結晶からⅠ形結晶への相転移の顕微鏡観察
3.6 ベンゼン含有結晶からⅠ形結晶への相転移の機構
４．結晶多形に及ぼすメカノケミカル効果
第４節 尿酸排泄促進剤：FR76505の結晶多形
１．結晶多形の確認
２．結晶多形に及ぼすメカノケミカル効果
３．粉砕試料の熱的挙動
第５節 総括
Appendix
第７章 結晶多形現象Ⅲ
：メソソルビニルおよび
脂肪グリセリドの結晶多形現象 芦澤一英
第１節 メソソルビニルの結晶多形現象
１．結晶多形の差異：粉末Ｘ線解析パターンの比較
２．赤外線スペクトルの比較
３．熱量測定の結果
４．結晶多形転移と熱力学的安定性
５．結晶成長における結晶核の役割
６．結語
第２節 メソソルビニルの結晶多形と結晶構造
１．メソソルビニルの分子構造と多形構造
1.1 β形結晶のＸ線構造解析
1.2 メソソルビニルの分子構造
1.3 粉末Ｘ線回析データと単結晶回析データの比較
1.4 α形結晶における分子構造
２．結晶多形における分子状態の差異
2.１ β形結晶における分子状態
2.2 α形結晶における分子状態
３．分子充填様式の差異と結晶転移
４．結語
第３節 光学活性と多形現象（脂肪酸グリセリドの結晶多形の例）
１．グリセリドの結晶多形の差異
1.1 粉末Ｘ線回析パターンの比較
1.2 赤外線吸収スペクトル
1.3 熱量測定と安定性評価
２．結語
第４節 結晶多形のまとめ
１．結晶多形における分子状態の解析
２．結晶多形現象のついての比較
第８章 擬似結晶多形
（水和物・溶媒和物）の事例
芦澤一英
第１節 擬似結晶多形（水和物・溶媒和物）
第２節 擬似多形現象の事例１（抗生物質セフクリジン水和物結晶）
１．４種固相と擬似結晶多形の差異
1.1 粉末Ｘ線回析パターンに比較
1.2 結晶の水に対する溶解性
1.3 顕微鏡観察
1.4 結晶水と付着水
２．吸湿下における擬似結晶多形転移
３．真空乾燥における脱水反応
４．含水結晶の結晶水と付着水のモデル的考察
５．擬似結晶多形の固体相の熱的な安定性
5.1 解放系の熱的解析
5.2 密閉系での熱的解析
６．擬似結晶多形における固体相の相互転移と物理的安定性
6.1 擬似結晶多形における固体相の相互転移
6.2 擬似結晶多形の物理的安定性
７．擬似結晶多形固体相の科学的安定性
８．結語
第３節 擬似多形現象の事例１（シメチジンの擬似結晶多形）
第９章 塩・結晶形の検討から原薬製造
並びに製剤化研究まで 芦澤一英
第１節 開発候補の塩・結晶形の検討
１．塩形の検討
２．結晶形（結晶多形、擬似結晶多形）の検討
第２節 原薬の製造プロセス
１．原薬製造のプロセス研究
２．分析評価
３．治験用原薬製造とプロセスバリデーション
４．治験薬の製造にＧＭＰ適用が求められる理由
第３節 プレフォーミュレーション研究と製剤開発のプロセス
１．プレフォーミュレーション研究と製剤開発のプロセス
２．プロトタイプ製剤の処方設計と製剤開発のプロセス
３．製剤の設計品質と処方検討
４．プロトタイプ製剤の検討と品質設計について
５．経口製剤の製造に関する留意点
６．スケールアップと治験薬製造
第４節 用時溶解型の注射剤事例(注射用抗生剤セフクリジンの製剤化研究）
１．塩形の検討並びに安定化剤の検討
２．安定化剤の最適化条件
３．安定化における塩素原子の役割
４．安定化に対するハロゲン原子の立体的効果
５．結晶性を利用した製剤の安定化
６．晶析工程を含む凍結真空乾燥による用時溶解剤の製造
７．結晶原薬の粉末充填による製造方法
８．結語
第１０章 晶析法と装置・操作の設計
豊倉 賢
第１節 晶析法
１．冷却法（冷却晶析）
２．蒸発法（蒸発晶析）
３．反応晶析法（反応晶析）
４．その他の晶析法
第２節 晶析法による光学分割
１．ｄ‐ｌ‐ＳＣＭＣ過飽和溶液の内のｌ‐ＳＣＭＣ優先晶析
２．対掌体表面核発生までの待ち時間と光学分割プロセス
第３節 晶析装置
第４節 晶析装置・操作の設計
第５節 最近の工業晶析技術
１．ダブルジェット晶析技術
２．多形転移を利用した晶析技術
３．その他の操作過飽和制制御技術
3.1 固液反応速度の利用による過飽和制御
第１１章 安定性 芦澤一英
第１節 安定性評価
１．安定性のカテゴリー
２．様々な場面で実施される安定性試験
３．開発段階から承認後の変更までの各ステージにおける安定性評価
４．規格設定と安定化評価まで
５．「安定性ガイドライン」と「承認済み医薬品の変更ガイダンス」について
第２節 化学的な安定性（事例:セフクリジン結晶の安定性）
１．セフクリジンの固体状態における化学的安定性
２．擬似結晶多形相の比較と無水固体形の性質
2.1 擬似結晶多形相の比較
2.2 無水固体形の特性
３．固体状態における化学的安定性
3.1 固体の安定性に及ぼす分子容比の影響
４．非晶質体とγ形結晶の化学的安定性の差異
4.1 非晶質体の熱的安定性
4.2 γ形結晶の熱的安定性
５．固体の熱分解パターンと分解速度について
5.1 分解速度式の設定と速度定数の算出
5.2 固体相の分解に対する考察
６．結語
第３節 結晶化度の評価（事例：セフクリジンγ形結晶の結晶化度）
１．γ形結晶の結晶化度の定量
２．Ｘ線回析による結晶化度の測定
３．Ｘ線回析法による結晶化度の定量
４．ＥＴＩＲ‐ＰＡＳによる結晶化度の測定
５．ＥＴＩＲ‐ＰＡＳ法による結晶化度の定量
６．結晶化度と化学的安定性の関係
７．結語
第４節 結晶形と安定性についてのまとめ
Appendex－１ 安定性ガイドライン
Appendex－２ 承認申請NDA，ANDAの変更
第１２章 結晶多形に関する申請に関して
田部井智三
１．何故，結晶多形が存在するのか？
２．医薬品申請に何が必要か？
３．国際的動向
3.1 米国における規制
3.2 欧州（EU）の動向
４．新医薬品の開発から申請までの結晶多形に関する検討事項
4.1 IND（CXT）までに検討する事項
4.2 NDA（MAA）までに検討する事項
５．承認後の変更管理
5.1 米国
5.2 欧州（EU）
5.3 日本
おわりに 芦澤一英
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