商品内容：
★原薬製造における『バッチプロセス』の設計ポイントを伝授！
アウトソーシング、グローバル化を意識した製造プロセス開発とは！
★スケールアップは、いかに“短期間”で“効率的”に行うかにかかっている！
安定した収率・品質で、かつ安全な製造の手順をズバリお答えします！
●発刊 ： 平成１６年１０月末
◆プロセスデザインのススメ！
重要工程以降、特に原薬工程から固めるということが重要！その手法とは！
◆製造プロセスの安全性評価！
医薬品製造時の危険性は、他の化学製品に比べて大！
事故発生防止のポイントは、危険性をラボの小スケールでの予測
◆スケールアップに使用する実験計画法（DOE）！
勘と経験に頼る反応の最適化を“効率的”“客観的”な手法で
再現性の高い頑健（Robustness）な工程を確立するには？
◆原薬合成ルート選択とスケールアップ検討！
原薬製造ルート選定とプロセス決定は“タイミング”が重要なカギ！
◆工業化検討・技術移転 バリデーション実施と製造・試験関連の文書化！
FDA査察官は、「開発報告書」の質でその会社を見る！
原薬開発基本形に関する設定根拠報告書の作成法とは？
【執筆者紹介（敬称略）】
鳥澤 保廣 氏，湯川 浩孝 氏，
西 孝夫 氏 ，南川 純一 氏 ・・・・・・・大塚製薬㈱
服部 正之 氏，藤井 達也 氏，
赤井 淳 氏 ，西田 裕 氏，
松岡 正人 氏，瀬川 純 氏 ・・・・・・・・日本新薬㈱
小池 晴夫 氏 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・日亜薬品㈱
久保寺 登 氏 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・中外製薬㈱
小山 大友 氏 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・三協化学㈱
三上 雅史 氏，古川 喜朗 氏・・・・・・・ダイソー㈱
古井 正勝 氏 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・サンケミカル㈱
高橋 栄ニ 氏 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・田辺製薬㈱
古尾谷 逸生 氏・・・・・化学･環境技術ｺﾝｻﾙﾃｨﾝｸﾞ Ltd.
西村 晃一郎 氏 ・・・・・・・・・・・・・・・・協和発酵工業㈱
佐野 隆宏 氏 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・協和発酵工業㈱
田辺 陽 氏 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・関西学院大学
広川 美視 氏 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・大日本製薬㈱
人見 英明 氏・・・・・・・・・・・・キリンエンジニアリング㈱
【目 次】
第１章 スケールアップ／プロセス研究事例集
第１節 複素環化学を磨くプロセス研究
１．インドール系化合物の合成（概観）
２．酸化又は還元反応によるインドール合成
2.1 酸化反応の活用
2.2 還元反応の活用
2.3 その他の還元反応について
３．Fisherインドール合成：最近の進歩
3.1 原料と反応系の工夫
3.2 中間体ヒドラジン（ヒドラゾン）の工夫
3.3 他のシグマトロピー型環化方法
４．遷移金属触媒を用いるインドール合成
4.1 反応の選択＝原料の選択
4.2 ハロベンゼンからのインドリン合成
4.3 新しいオキシインドール合成と展望
５．OPC-35564のプロセス研究
5.1 エチルオキザリルクロリドを用いる方法の検討
5.2 グリオキシル酸エステルを用いる方法の検討
5.3 Scope and Limitation
第２節 NM441の工業化研究
１．NM468の合成法の検討
２．NM441の合成と不純物制御
３．NM441の精製検討
４．NM441の結晶多形制御
第３節 プロセスデザインのすすめ
１．プロセスデザインの基本
1.1 レトロシンセシスと出発原料の選択
1.2 反応の順序
1.3 単離中間体の決定および工程の連続化（Combined Process )
２．プロセスデザインの実例
2.1 SILDENAFIL
2.2 LY231514
第４節 活性型ビタミンＤ３誘導体の探索と開発
１．ビタミンＤ３の活性化と誘導体の医薬品化の幕開け
1.1 ビタミンＤ３の活性化経路
1.2 活性型ビタミンＤ３誘導体の医薬品化と合成例
1.3 活性型ビタミンＤ３の作用分離
２．ＯＣＴの探索・特徴と合成法の検討
2.1 ＯＣＴの探索
2.2 ＯＣＴの特徴
2.3 ＯＣＴの合成法検討
３．ＥＤ－７１の探索・特徴と合成法の検討
3.1 ＥＤ－７１の探索
3.2 ＥＤ－７１の特徴
3.3 ＥＤ－７１の合成法検討
４．次世代誘導体の探索
第５節 バッチプロセスのスケールアップ事例
１．危険トラブルの未然防止
第６節 光学活性Ｃ３ユニットおよびその誘導体の製造事例
１．光学活性体製造におけるスケールアップ
２．光学活性エピクロロヒドリンの製造
2.1 背景
2.2 光学活性ＥＰのスケールアップ検討（１）
2.3 光学活性ＥＰのスケールアップ検討（２）
2.4 ＨＫＲ法による光学活性ＥＰの製造
３．光学活性β－ブロッカーの製造
3.1 背景
3.2 (S)-アテノロールの製法開発（１）
3.3 (S)-アテノロールの製法開発（２）
3.4 (S)-アテノロール製造のスケールアップ
４．光学活性グリシジルスルホネートの製造
4.1 背景
4.2 光学活性ＧＴの製法開発の経緯
4.3 光学活性ＧＴのスケールアップ検討（１）
4.4 光学活性ＧＴのスケールアップ検討（２）
4.5 光学活性ＧＮの製法開発
4.6 光学活性グリシジルスルホネートの製法改良
4.7 光学活性ＧＮのスケールアップ検討
５．光学活性アリールグリシジルエーテルの製造
5.1 背景
5.2 光学活性アリールグリシジルエーテルの製法開発
5.3 光学活性アリールグリシジルエーテルのスケールアップ検討
5.4 光学活性β－ブロッカー製造への応用
６．光学活性１，４－ベンゾジオキサン誘導体の製造
6.1 背景
6.2 光学活性１，４－ベンゾジオキサン誘導体の製法開発
6.3 光学活性１，４－ベンゾジオキサン誘導体のスケールアップ検討
6.3.1 ジオール化 6.3.2 カーボネート化 6.3.3 クライゼン転位
6.3.4 環化反応 6.3.5 まとめ
第７節 生体触媒を利用するD-アミノ酸生産プロセスのスケールアップ
１．Comamonas testosteroni 菌体を用いるD-リジンの生産
1.1 プロセスの選択
1.2 生産菌株の選択
1.3 菌体の培養
1.4 DL-リジンの調製（熱的ラセミ化）
1.5 酵素反応
1.6 生成物の分離・精製
２．Proteus vulgaris 菌体を用いるD-オルニチンの生産
2.1 生産菌株の選択
2.2 菌体の培養
2.3 酵素反応
2.4 生成物の分離・精製
３．固定化Pseudomonas dacunhae 菌体を用いるD-アスパラギン酸とL-アラニンの同時生産
3.1 プロセスの選択
3.2 DL-アスパラギン酸の調製（アミノ化反応）
3.3 酵素反応
3.4 生成物の分離・精製
第２章 原薬合成ルート選択とスケールアップ
１．新薬開発の流れと原薬合成ルート選定計画
２．原薬製造プロセスの特徴
３．完成度の高い原薬製造プロセスとは
４．原薬製造プロセスのスケールアップ
4.1 合成プロセスのスケールアップ手順
4.2 原薬製造プロセスのスケールアップ
(1) 何故原薬製造は、回分操作（Ｂａｔｃｈ Ｐｒｏｃｅｓｓ） なのか
(2) バッチ反応器の設計
(3) スケールアップに関するその他の留意点
５．キラル医薬品製造ルート選定とスケールアップの留意点
5.1 ラセミで行くかエナンチオマーで行くか
5.2 単一エナンチオマー製造プロセスとスケールアップ
5.3 ラセミック スイッチ
第３章 スケールアップに使用する実験計画法(DOE)による最適化手法
１．従来の最適化手法の問題点について
２．Response Surface Designについて
３．Factorial Designについて
４．Fractional Factorial Designについて
５．実験計画法の実践
第４章 プロセス安全性評価とその事例
１．安全性評価の必要性
２．アレロックの製造プロセス
３．文献調査
４．理論計算による評価
4.1 酸素バランスによる計算
4.2 CHETAHによる計算
4.3 REITP3による計算
4.4 アレロック関連化合物の評価
５．熱量計による化合物の安全性評価
5.1 ミクロ熱量計（DCS）による評価
5.2 アレロック関連化合物の評価
5.3 加速速度熱量計（ARC）による評価
5.4 その他熱量計による化合物の評価
６．反応熱量計による評価
6.1 暴走反応の理論
6.2 暴走反応の評価方法
6.3 反応操作と危険性
6.4 反応の安全対策
6.5 反応熱量計の原理
6.6 アレロック製造の反応の安全性評価
７．粉じん爆発測定装置による評価
８．苛酷試験による評価
９．その他の安全性評価機器
第５章 プロセス化学 （大学からの提言）
１．はじめに
２．大学の立場からの提言
2.1 カラムクロマトグラフィー精製からの脱却
2.2 有機溶媒の種類
2.3 反応の様態
2.4 反応の最適化
2.5 試薬（反応剤）の選択
2.6 インターシップの提案
2.7 そして最後に
３．具体例
3.1 アルコールの効率的・実用的スルホニル化
3.2 アルコールのスルホニルクロリドを用いる効率的・実用的エステル化・チオエステル化・アミド化
3.3 DPAT 触媒を用いる接触的エステル化
3.4 チタン＝クライゼン縮合・アルドール付加の開発
４．おわりに
第６章 探索段階における合成事例と開発候補化合物のプロセス研究
１．研究の目的ならびにリード化合物の選定
２．各種誘導体の合成
2.1 6-アミノ-1,4-ジアルキルヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン誘導体
2.2 1-エチル-4-メチルヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピンを有する各種ベンズアミド誘導体
2.3 光学活性6-アミノ-1-エチル-4-メチルヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン誘導体
2.4 5-ブロモ-2-メトキシ-6-メチルアミノニコチン酸アミド誘導体
３．開発候補化合物の合成
3.1 (R)-6-アミノ-1-エチル-4-メチルヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン [(R)-15a] の立体選択的合成
3.2 5-ブロモ-2-メトキシ-6-メチルアミノニコチン酸 (30c) の合成
第７章 工業化検討・技術移転におけるバリデーション実施と
製造・試験関連の文書化
１．工業化検討及び技術移転の基本的考え方
1.1 原薬開発研究
1.2 製剤開発研究
1.3 開発後期の工業化検討
２．治験薬の製造
2.1 治験薬ＧＭＰ
2.2 治験薬の特徴
2.3 第１相治験薬の製造
2.4 第２相治験薬の製造
2.5 第Ⅲ相治験薬の製造
３．スケールアップ
3.1 原薬製造工程
3.2 固形製剤製造工程のスケールアップ
４．バリデーション
4.1 治験用原薬のバリデーション
4.2 固形製剤のバリデーション
4.3 バリデーション記録
５．治験製造設備の洗浄
5.1 洗浄方法の開発
5.2 洗浄バリデーション
６．変更管理
6.1 原薬における変更管理
6.2 ＳＵＰＡＣ IRガイダンス
７．開発報告書
7.1 治験薬製造と開発レポート
7.2 前臨床初期段階での開発報告書
7.3 後期第２相以降の開発報告書
7.4 変更管理、異常・逸脱処理に係る報告書
7.5 原薬の開発報告書（まとめ）
８．ＦＤＡ承認前査察（ＰＡＩ）
8.1 ＦＤＡ承認前査察で要求される文書
8.2 承認前の査察時の留意事項
8.3 承認前査察への準備
ISO総合研究所企業情報へ
