商品内容：
★「指摘を受けないためにどうするか？」の観点で経験者から
承認前査察/定期査察/査察当日・終了後フォローを学ぶ！
★海外執筆者が記すＦＤＡ４８３/Warning Lettersの“どう防ぐか”と四つの異なった会社のケーススタディ！
●発刊 ２００３年３月
＜執筆者紹介＞
人見 英明 田辺製薬（株）
冨田 貞良 前 エーザイ
榊原 敏之 （有）インフォ･イメージ システムズ
池田 国樹 ウェルファイド（株） 三野 勲 前 三共
野村 章 塩野義製薬（株）
山田 哲 大塚製薬（株）
山岡 尚志 前 武田薬品工業
＜主な内容＞
第１章 指摘を受けないためのPre-Approval Inspection [承認前査察]対策
日本のＧＭＰと比較しながら、米国へ新薬申請を行った後に実施される米国ＦＤＡによる承 認前査察(Pre-Approval Inspection)を受けるにあたり準備すべきことについて記載した。
１．ＦＤＡ査察とは
２．ＦＤＡ査察に対する心構え
2.1ＦＤＡから派遣されてくるのは査察官 (？)
2.2日本の製薬企業のＦＤＡ査察に対する考え方
2.3ＦＤＡ-４８３が発行されても‥‥
３．ＦＤＡによるＰＡＩ
４．ＦＤＡ査察において準備すべき項目
4.1品質保証／品質管理 (Quality Assurance / Quality Control)
4.1.1Ｊ－ＧＭＰとＣＧＭＰの違い
4.1.2Ｊ－ＧＭＰを遵守した上でのＣＧＭＰへの対応の必要性
4.2研究開発・技術移管
4.3適格性の確認
4.3.1ＤＱからＰＶまで
4.3.2バリデーション責任者とは
4.4逸脱処理、苦情・回収処理および年次レビュー
4.4.1逸脱処理
4.4.2苦情処理、回収処理
4.4.3年次レビュー (Annual Review)
4.5変更管理
4.6標準操作手順書(ＳＯＰｓ)
4.6.1ＦＤＡにおけるＳＯＰｓの位置付け
4.6.2新製品開発に関するＳＯＰの重要性
4.7原材料類
4.8試験室管理
4.8.1製品の品質データの保管・責任体制の確立
4.8.2誤字の修正・ダブルチェック体制
4.8.3キャリブレーション タグの重要性
4.9洗浄
4.10製造に関する記録類
4.11プロセス水
4.12バリデーション
4.13設備
4.14教育・訓練
4.14.1通常の教育
4.14.2新製品の製造に対する教育
５．ＰＡＩにおけるドキュメント マネージメント
5.1ＦＤＡ査察での記録類の重要性
5.1.1記録類の承認体制の重要性
5.1.2コンピュータを設置する場合
5.2コンピュータのPart11への対応
5.2.1製薬企業のポリシーの明確化
5.2.2ＦＤＡの要求するPart11
5.2.3ＧＭＰにおけるPart11対策
5.3通常の生産業務に関して整理・準備する書類
5.4ＦＤＡ査察までに整理・準備する書類
5.4.1説明用の英文化資料
5.4.2英文化しておいた方がよいＳＯＰ
６．その他準備すべき事項
6.1包装および表示システムへの対応
6.2模擬査察の実施の重要性
第２章 指摘を受けないためのSite Inspection[定期査察] 対策
～原薬製造所における品質管理と製造管理～
査察で指摘を受けないためには、査察官との信頼関係を築くことが重要である。そのために、ＦＤＡ査察の体験を元に、査察での注意点と原薬製造所における管理者の立場から製造管理や品質管理をどのように進めたら良いかについてポイントを示した。
１．査察への対応
1.1ＦＤＡ査察のしくみ
1.2ＦＤＡ査察の目的
1.3ＦＤＡ査察の履歴
1.4査察事前準備
1.4.1査察目的の確認
1.4.2査察官の履歴
1.4.3査察受入体制
1.4.4査察応対者の選任
1.4.5責任者の責務
1.4.6日常管理
1.5査察当日
1.5.1開始時ミーティング
1.5.2倉庫ツアー
1.5.3製造現場ツアー
1.5.4製造記録
1.5.5試験記録
1.5.6品質保証
1.5.7査察終了時のミーティング
1.6査察後のフォロー
２．日常管理
2.1文書管理
2.1.1記録作成の注意点
2.1.2手順書作成・改訂の注意点
2.2要員教育
2.3品質管理と製造管理のポイント
第３章 指摘を受けないための査察当日の対応及び査察終了後の対応
できるだけ指摘を受けないようにするために、査察官と応対する人、応対の仕方及び庶務的事項についての留意点を述べる。又、査察スケジュールに沿った各項目毎の具体的な留意点についても触れる。
１．査察期間中の全般的留意事項
２．査察官と応対する人について
2.1統括・進行係
2.2回答者
2.3記録係
2.4連絡係
2.5アドバイザー（もし適当な人がいれば）
2.6査察官に同伴する人（もしいれば）
2.7通訳
2.8その他
３．査察官との応対の仕方(応対する上で留意すべき点)
3.1査察は短期決戦、一発勝負
3.2如何にして実力を発揮するか。
3.3査察を如何に有利に進めるか（弱い点を如何にカバーするか）
3.4指示系統を明確にした迅速な対応
3.5回答に困る等トラブルが発生した時の対応
3.6言葉の障壁への対応
3.7まとめ
４．庶務的事項
５．査察のスケジュールに沿った具体的な留意点
5.1自己紹介（名刺交換）
5.2査察の目的の確認
5.3工場代表者による挨拶
5.4査察スケジュールの確認
5.5会社概要、工場概要の紹介(Presentation)
5.5.1会社概要のおもな項目
5.5.2工場概要の主な項目
5.6査察対象品目について、品目の概要、 製造法、製造場所の説明(Presentation)
5.7製造、試験現場のツアー
5.8Document Review （製造記録、試験記録、バリデーション等）
5.9現場ツアー及びDocument reviewの共通事項
5.10講評（問題点の指摘）
5.11工場代表者による挨拶
６．査察終了後の対応
７．最も大切な点
第４章 How to prevent ＦＤＡ483 Observations and Warning Letters
●Case Studies
○Case 1
・Background
・Pre-Inspection Audit
・ＦＤＡ Inspection Observations
・Company Response
・ＦＤＡ's Reply
・Potential Company Responses
○Case 2
・Background
・ＦＤＡ Inspection Observations
・Company Response
・ＦＤＡ's Response
・Potential Company Responses
○Case 3
・Background
・ＦＤＡ Inspection Observations
・Company Response
・ＦＤＡ's Response
○Case 4
・Background
・ＦＤＡ Inspection Observations
○Summary of the Case Studies
第５章 System Based Inspection Approach〔システム査察〕および従来方式との相違
システム査察ガイダンスに沿い重要事項の解釈を行い、フル査察が簡略査察に変更されることの意味およびその影響について、判り難い査察官、地方局およびセンターの承認過程における役割を補足説明しながら整理した。また、特に本来的に日本企業が抱える弱点について解説し、システム査察に向けた対応策を示した。
１．従来査察とシステム査察の比較弊社
1.1従来査察と同様である点
1.2システム査察に特有な点
２．システム査察ガイダンスCompliance Program Guidance Manual for ＦＤＡ Staff:Drug Manufacturing Inspectionsの解釈
３．ＦＤＡ-483の分類と対応策
3.1 査察官の報告
3.2 地方局が行う査察に対する判断
第６章 米国における医薬品の変更管理について
１．米国（FDA）での規制
1.1重大な変更とは
1.2中級な変更
1.3二次的変更
２．中間体及び出発物質の変更管理
３．変更するにあたってどのようなデータが必要か？その具体例―原薬の場合―
3.1製造方法を変更する場合
3.1.1規格及び不純物プロファイル、物性が変化しない場合
3.1.2新規不純物が検出される場合の製造方法の変更
第７章 欧州ＥＭＥＡにおける査察対策
１．ＥＭＥＡのＧＭＰ査察の現況
２．査察の目的
３．査察の実施方法
４．査察対象項目
4.1品質管理システム
4.2従業員の適格性及び教育訓練
4.3文書類
4.4製造
4.5バリデーション
4.6委託製造及び委託試験
4.7自己監査
第８章 ＥＵにおける医薬品の変更管理について
１． 欧州（EU）の規制
1.1Type１Variation
1.2TypeⅡ Variation
1.3新規申請を必要とする変更
1.4EUでの審査状況（分散審査方式による）
1.5EUにおける新しい動き
２．変更するにあたってどのようなデータが必要か？その具体例―原薬の場合―
2.1製造方法を変更する場合
2.1.1規格及び不純物プロファイル、物性が変化しない場合
2.1.2新規不純物が検出される場合の製造方法の変更
2.1.3物性（結晶形あるいは粒度分布）が異なる場合
2.1.4規格の変更を伴う製造方法の変更
2.2試験方法の変更
2.3バッチサイズの変更
第９章 欧米における治験薬・原薬・製剤製造査察の比較と各特殊ポイント
第１節 治験薬製造査察
医薬品の開発は、科学的かつ論理的に推進し、開発経過、結果がトレースできるように記録を確実に保存することが必須である。また、治験薬に関しては、開発の 進展に伴い製剤処方、製造条件、試験法等が変化するので、各段階での品質確保が最重要である。各段階での対応を確実に実施することにより、ＦＤＡ査察での 指摘、警告を最小限とすることができる。
１．治験薬開発の特異性
1.1治験薬(製造)開発の流れ
1.2治験薬と医薬品製造の比較
２．治験薬の品質管理
2.1ＦＤＡガイドライン
2.2ＦＤＡの基本的考え方
2.3品質保証システム
３．ＦＤＡ査察
3.1ＰＡＩの一般的な流れ
3.1.1査察前準備
3.1.2査察当日
3.1.3査察後
3.2治験薬に関するＦＤＡ査察のポイントと具体的対応
3.2.1準備すべき重要項目
3.2.2査察官に対する留意事項
3.2.3査察項目事例
3.2.4査察指摘事例
第２節 原薬製造査察
日欧米三極による原薬に関するＧＭＰ体制の違いならびに原薬と製剤における違いについて論述し、各行政当局に対する対応について記載した。
１．これまでの原薬に対する各極のＧＭＰ規制
1.1日本のＧＭＰ
1.2米国のＧＭＰ
1.3欧州のＧＭＰ
1.4ＩＣＨ Ｑ７ａ ｢原薬ＧＭＰガイドライン｣
２．原薬と製剤の製造における相違点
2.1ＧＭＰの適用範囲、出発原料の位置付け
2.1.1ＧＭＰの適用範囲
2.1.2"出発原料"の位置付け
2.2製造方法、精製法
2.3再加工、再処理
2.3.1再加工
2.3.2再処理
2.4リテスト日の設定
2.5ろ液からの回収
2.6溶媒等の回収
３．欧米からの原薬に関するＧＭＰ査察
3.1米国のＣＧＭＰ査察
3.1.1米国のＧＭＰ査察には
3.1.2ＦＤＡによる原薬製造施設に対する査察内容
3.1.3ＦＤＡ査察での注意点
3.2欧州のＧＭＰ査察は‥‥
3.2.1欧州当局による査察での注意点
４．今後の原薬製造施設に対するＧＭＰ査察のあり方
第３節 製剤製造査察
１． ＦＤＡ査察の概要
1.1査察の範囲
1.2査察の種類
1.3査察報告書
1.4ＦＤＡ査察に関するガイド
1.5ＦＤＡ査察への対応
２．プロセスバリデーション
2.1プロセスバリデーションに関するCＧＭＰ規則
2.1.1プロセスバリデーションに関するＦＤＡの考え方
2.2プロセスバリデーションの目的
2.3プロセスバリデーションの実施対象
2.4プロセスバリデーションの実施時期
2.5プロセスバリデーションの組織
2.6バリデーションの予備検討
2.7分析法バリデーション
2.8経口固形製剤のバリデーション
2.9原料・資材
2.10設計バリデーション
2.11製造施設の適格性確認
2.12変動要因
2.13従業員の資格と教育訓練
３．バリデーション実施内容
3.1バリデーション実施計画書
3.2バリデーション計画書の照査
3.3重要工程の変動要因
3.4バリデーション報告書
3.5回顧的バリデーション
４．凍結乾燥注射剤製造工程のＦＤＡ査察
4.1調製
4.2充てん
4.2.1査察のポイント
4.3凍結乾燥サイクルと管理
4.3.1予冷却棚への配置、凍結工程
4.3.2重要パラメータ
4.3.3コンピュータ制御
4.3.4凍結乾燥機のリーク
4.3.5装置のメンテナンス
4.4凍結サイクルのバリデーション
4.5凍結乾燥機の滅菌／設計
4.5.1査察のポイント
4.6製品試験
4.6.1投与量均一性（Dose Uniformity）
4.6.2安定性試験
4.6.3無菌試験
4.7最終製品の査察
５．治験薬のバリデーション
６． 浄バリデーションプログラムの査察
6.1ＦＤＡ 洗浄工程査察ガイド
6.2洗浄バリデーションにおける標準許容限度
７．変更管理
7.1ＦＤＡ SUPAC ガイダンス 19)
7.1.1ＦＤＡへの資料提出時の要件
7.1.2成分と組成の変更
7.1.3製造場所の変更
7.1.4バッチサイズ
7.1.5プロセスの変更
８．規格外（out of specification：OOS）結果２）
９．汚 染
１０．試験
１１．品質管理
ISO総合研究所企業情報へ
